sábado, 10 de septiembre de 2011

APLICACIONES DE LA ESPECTROSCOPÍA RMN A LA QUÍMICA HETEROCÍCLICA

Objetivos.

1.    Aprender a identificar cualitativamente los compuestos heterocíclicos-orgánicos mediante RMN.

2.    Adquirir la habilidad de elucidar moléculas orgánicas-heterocíclicas de interés farmacéutico por medio de la RMN de 1H y 13C.





Introducción

Ciertos átomos, al igual que los electrones, tienen núcleos con spín. El giro de éstas partículas cargadas genera un momento magnético a lo largo del eje del spín, de modo que éstos núcleos actúan como minúsculos imanes de barra. Si se coloca un protón en un campo magnético externo, su momento, de acuerdo con la mecánica cuántica, puede alinearse de dos formas: con o contra el campo externo.



Para cierta radiofrecuencia todos los protones absorben a la misma intensidad de campo efectivo, pero a diferentes intensidades aplicadas. Ésta última se mide y se utiliza para confeccionar el diagrama de absorción. El resultado es un espectro con muchos picos de absorción que reflejan diferencias en el ambiente de protones, y dan una información increíblemente detallada acerca de la estructura molecular.



Aspectos de la RMN:

ü  El número de señales, indican cuántos tipos de protones diferentes hay en una molécula;

ü  las posiciones de las señales, indican algo acerca del entorno electrónico de cada protón;

ü  las intensidades de las señales indican cuántos protones de cada tipo hay;

ü  el desdoblamiento de una señal en varios picos informa sobre el entorno de un protón con respecto a los otros protones cercanos.



En una molécula, los protones rodeados del mismo ambiente absorben a la misma intensidad (aplicada) de campo. Protones de ambientes diferentes absorben a intensidades (aplicadas) distintas. Un conjunto de protones de un mismo entorno son equivalentes. Por consiguiente el número de señales del espectro de RMN revela el número de conjuntos de protones equivalentes que contiene una molécula, o sea, cuántos tipos de protones tiene.



El punto de referencia para medir los desplazamientos químicos no es, por razones de orden práctico, la señal de un protón desnudo, sino la de un compuesto real: por lo general el tetrametilsilano, (CH3)4Si. Debido a la baja electronegatividad del silicio, la protección de los protones en el silano es mayor que en la mayoría de las moléculas organizadas. Como resultado, la mayoría de las señales RMN aparecen en la misma dirección a partir de la del tetrametilsilano: campo bajo.



Actividades previas

1. Investigar cómo se origina la RMN.

La explicación está dada en los primeros dos párrafos de la introducción y, en resumen, se produce cuando protones cambian su momento debido a un campo externo y éste momento sólo podrá ser mayor que cero cuando el núcleo del átomo tenga un número impar de éstos, así no cualquier núcleo puede ser usado para ésta técnica. Debido a que no todos los núcleos están en el mismo ambiente no todos absorben a la misma intensidad de señal y ello origina un desplazamiento característico para cada grupo funcional.



2. ¿De qué partes está constituido un equipo de RMN?

Consta de cuatro partes:

I.              Un imán estable, con un controlador que produce un campo magnético preciso.

II.            Un transmisor de radiofrecuencias, capaz de emitir frecuencias precisas.

III.           Un detector, para medir la absorción de energía de radiofrecuencia de la muestra.

IV.          Un ordenador y un registrador para realizar las gráficas que construyen un espectro de RMN.



3. Aplicaciones de la RMN  a la industria farmacéutica.

§  RMN de Alta Resolución de Líquidos

§  Determinación de la composición isomérica de drogas.

§  Análisis de fluidos corporales (sangre, orina, bilis…)

§  Interacciones (Proteína-Ligando, Droga-DNA)

§  Membranas

§  Efectos de fármacos in Vitro.



4. ¿Qué es más fácil, obtener un espectro de RMN de 1H o de 13C? ¿Por qué?

De 1H, porque aunque los desplazamientos químicos de 13C son más altos que de 1H –por tanto la intensidad de señal necesaria para cambiar los espines en 13C es menor–, el 13C es un isótopo del abundante 14C y sólo se encuentra en el 1.1% de átomos de carbono, por tanto, será más difícil que el instrumento lea la señal, necesitándose más sensibilidad; así, un espectro de 13C es más difícil de obtener que uno de 1H.



RESULTADOS

Reportar las ideas y resultados que tuvo que aplicar para entender la elucidación de moléculas orgánicas y heterocíclicas.

Todos los núcleos tienen un momento nuclear ya sea de +1/2 o -1/2. Cuando un átomo tiene número par de un tipo de nucleones sus momentos se cancelan, así pues tienen un momento neto de cero. Pero cuando un núcleo contiene un número impar de nucleones sus momentos no se cancelan y por tanto, presentan un campo magnético.



Para cambiar la orientación de un nucleón de +1/2 a -1/2 –o viceversa– se requiere energía. Si un campo externo se aplica, puede bien ser que la orientación quede paralela o antiparalela al campo de un átomo propio. La mitad de éstos tenderán a orientarse de forma paralela –pues quedaron antiparalelos al campo– y emitirán cierta fuerza magnética de respuesta al campo aplicado, respuesta que puede ser leída por espectrómetro de RMN.



Los núcleos que se pueden usar para éste propósito son todos aquellos que contengan un número impar de nucleones –ya sea protones o neutrones–. Así, se pueden usar para el caso de moléculas orgánicas los elementos más comunes de lo que están compuestas, es decir, H y C. El hidrógeno contiene un número impar protones –uno–, por tanto puede ser usado para la técnica. El carbono, por su parte, no contiene número impar ni de protones ni de neutrones, entonces el carbono-12 no podrá ser usado. En cambio, sí se podrá usar el núcleo de carbono–13 (que tiene número impar de neutrones) para la técnica, aunque tiene la desventaja que el carbono-13 sólo está presente en el 1.1% de átomos de carbono.



En el laboratorio de química heterocíclica aprendimos a usar la técnica de espectroscopia de RMN de 1H.



Un protón –del hidrógeno– está expuesto a diferentes ambientes electrónicos que lo rodean y por tanto no producirá una sola señal, sino varias, dependiendo del ambiente que lo rodee. Así pues, un protón cercano a átomos muy electronegativos tenderá a estar desapantallado pues el átomo vecino se ha llevado –estadísticamente– su electrón. En cambio, un átomo de hidrógeno que esté vecino a un átomo muy electropositivo tenderá a conservar –estadísticamente– su electrón.



Los protones equivalentes presentan sólo una señal en el espectro y no varias, en lugar de ello, la señal tiene un área mayor. Se entiende por protón equivalente a aquél dentro de una molécula que de ser cambiado por otro elemento daría el mismo compuesto que si dicho elemento reemplazara a otro protón, si es así, se tratará de un protón equivalente. Cuando se hace un espectro de RMN de hidrógeno, no aparece un solo pico de señal, sino un multiplete en algunos casos. El multiplete se debe a la interferencia de los otros protones y ésta interferencia no se da más allá de tres enlaces de distancia.





ANÁLISIS DE RESULTADOS

Deducir los espectros de RMN de las figuras 1 y 2 de la fórmula del compuesto A. Se sabe además que su peso molecular es de 74 g/mol. La integración de las señales del espectro de protón ha dado las relaciones 1(3.5ppm):1.5(1.2ppm).
Figura 1. Espectro de RMN de 1H del compuesto A.

Figura 2. Espectro de RMN de 13C del compuesto A.


El compuesto debe ser:

                              NH2

                                |

                       CH3-C-CH3

                                |

                              NH2



C= 3x12= 26

N= 2x14=28

H= 10x1=10

                __

                74



2. La síntesis del ácido acetil-salicílico “aspirina”, corresponde a la reacción siguiente:

La pureza del producto final se puede comprobar mediante RMN de H-1, dado que los espectros de los ácidos son distintos. Los espectros de protón del ácido acetil-salicílico y del ácido salicílico. Deducir razonablemente cuál es cual.
(1) Ácido acetil-salicílico
(2) Ácido salicílico

3. En las figuras siguientes se muestran los espectros de RMN de H-1 de indol, pirrol y pirrolidina. En base a la experiencia obtenida en el análisis de espectros de RMN de moléculas orgánicas, diga cuales espectros corresponden a cada uno.

CONCLUSIONES

     Un espectro de RMN es más específico que uno de IR

     El RMN de 1H presenta señales acopladas y multiplotes los cuales, lejos de ser una molestia  son de gran ayuda para determinar el ambiente electrónico que rodea a los protones.

     Un espectro de RMN de 13C no presenta acoplamiento ni multiplotes –debido a que es muy difícil que una molécula de carbono-13 se encuentre en la misma molécula con otra de carbono-13–

     Se pueden obtener espectros de RMN de todos aquellos átomos que tengan número impar de protones.

     Para conocer de qué compuesto se trata en un espectro es aconsejable realizar otras pruebas para conocer qué átomos están presentes y/o la masa molecular del compuesto a identificar.



BILBIOGRAFÍA

– Chang, Raymond (2006), Química, 9ª Edición, Editorial Mc Graw-Hill, E.U.A., pp 258-321

– Morrison y Boyd (1998), Química orgánica, 5a Edición, Editorial Adison Wesley, Nueva York, E.U.A., pp. 568-580

– U, Holzgrabe (1998), NMR Spectroscopy in Drug Development and Analysis, Editorial Willey-VCH, 1ª Edición, E.U.A., pp. 128

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