Factores que afectan la solubilidad de un fármaco

OBJETIVO

      Determinar experimentalmente como afectan algunos factores la solubilidad de un fármaco, tales como la temperatura, pH y la concentración o naturaleza del fármaco.

INTRODUCCION

Los fármacos actúan en forma de solución en el interior del organismo; durante la formación de una solución farmacológica (fabricación o administración) se presenta una disolución de un sólido en un líquido.

Una solución es aquella mezcla homogénea de dos o más componentes; dentro de la cual encontramos un disolvente que determina la fase de la solución y constituye la mayor parte del sistema; un soluto que se dispersa en el disolvente en  forma de iones o moléculas. Una disolución es cuando las moléculas o iones del estado sólido pasan a una solución.

La solubilidad de una sustancia es la cantidad de esta que pasa a la solución cuando se establece el equilibrio entre la solución y la sustancia en exceso. Esta cantidad es expresada por el peso del soluto contenido en un volumen determinado de solución (kg/m³).

Existe un concepto tradicional  que dice: “un soluto se disuelve mejor en un disolvente con propiedades químicas parecidas”; el cual se basa en dos reglas:

Ø  Los solutos polares se disuelven en disolventes polares.

Ø  Los solutos no polares se disuelven en disolventes no polares.

Dentro del estudio de la solubilidad, la determinación de los factores que influyen en la misma, tales como la temperatura, la estructura molecular del soluto, la naturaleza del disolvente, las características de los cristales (polimorfismo y solvatación) el efecto del ion común, el efecto de los electrolitos indiferentes sobre el punto de solubilidad, el efecto de los no electrolitos sobre la solubilidad de los electrolitos y viceversa, la formación de complejos y el pH, son importantes para mejorar la solubilidad de un determinado compuesto de interés farmacéutico; pero dentro de este grupo de factores el pH, es uno que como el agua se encuentra íntimamente relacionado con aspectos fisiológicos que afectan de manera directa la solubilidad del fármaco una vez ingerido.

DIAGRAMA DE PROCESOS

EXPERIMENTO  No.1

EXPERIMENTO  No.2

ANÁLISIS DE RESULTADOS

Tabla No.1 .- Precipitación Temperatura Ambiente, Glicerina/Agua
Tubo	Agua %	Glicerina%	Acido Ascórbico	Ácido Acetilsalicílico	Constante Dieléctrica
1	100	0	-	+++++	78.5
2	90	10	-	+++++	75.25
3	80	20	-	++++	72
4	70	30	-	+++	68.75
5	60	40	+	++	65.5
6	50	50	+	+++	62.25
7	40	60	++	++++	59
8	30	70	+++	++++	55.75
9	20	80	++++	++++	52.5
10	10	90	++++	+++++	49.25
11	0	100	+++++	+++++	46
(-) Sin precipitación (+)Con Precipitación

En la Tabla 1 se puede observar un aumento en la solubilidad del ácido ascórbico al disminuir la concentración de glicerina y aumentar la concentración de agua. Ello indica que en la solubilidad de la molécula de ácido ascórbico debe deberse casi totalmente a la formación de múltiples puentes de hidrógeno entre el agua y los grupos polares de la molécula. Aunque la glicerina puede formar tres puentes de hidrógeno por moléculas –a diferencia del agua que sólo forma dos-, también tiene una parte no polar que impide la completa solución del ácido ascórbico.

Asimismo, la solubilidad del ácido salicílico es mayor en la proporción agua/glicerina de 60/40. El ácido acetilsalicílico es poco soluble en agua, pues tiene una gran parte no polar, por lo que se esperaba que en agua pura precipitara. Por otra parte, el ácido acetilsalicílico precipita en glicerina al 100%, lo cual indica que aunque la parte no polar de la glicerina ayuda mucho a estabilizar la molécula, ésta no es suficiente para disolver por completo la molécula. En la proporción a la que se alcanza la máxima solubilidad se debe a que las dos cadenas polares del ácido acetilsalicílico (el éster y el carboxilo) se estabilizan bastante bien en agua por puentes polares, y seguramente debe haber un impedimento estérico para que se estabilice de igual manera en el glicerol por formación de puentes de hidrógeno.

Tabla No.2.- Efecto del pH y de la Temperatura, Glicerina/Agua
Tubo	pH Inicial	pH Final	T Ambiente	T Refrigeración
9	4	6	++++	-
10	6	6	++++	-
11	7	7	+++++	-
(-) Sin precipitación (+)Con Precipitación

Como se puede observar en la Tabla No.2  al aumentar el pH de la solución en las muestras precipitadas, esperábamos que se desplazara el equilibrio a favor de la parte ionizada (Chang, 2010), pues según el principio de Le’Chatelier al agregar –OH éstos debieron haber neutralizado los iones H+ del ácido ascórbico y con ello el equilibrio se desplazaría a favor del ascorbato, la sal soluble.

Sin embargo, también había que considerar que la glicerina no tiene la misma facilidad que el agua de estabilizar los iones oxhidrilo y que el grado de desplazamiento de equilibrio podría no ser suficiente para producir suficientes ascorbatos solubles, que además debían formar puentes de hidrógeno con el glicerol. No obstante, al disminuir la temperatura, se disminuye también la repulsión del ácido ascórbico por la parte no polar del glicerol, además se da tiempo de que los enlaces puentes de hidrógeno se reordenen de una forma más estable.

Para estudiar la solubilidad de una sustancia en un medio dado, es necesario considerar los efectos químicos (tales como reacciones de neutralización ácido-base), estructurales (presencia de grupos hidrófilos o lipófilos)  y eléctricos (momento dipolar, constante dieléctrica, fuerzas de Van der Waals, de London y electrostáticas) que conducen a las interacciones mutuas entre el soluto y el disolvente. Como todos estos fenómenos se encuentran interrelacionados  y sus efectos convergen hacia las manifestaciones eléctricas, al evaluar éstas últimas se permitirá resolver en gran parte el problema de incorporación  de sólidos a formas líquidas.

Para que un soluto se disuelva en un líquido, es necesario que el segundo disgregue las moléculas del primero y facilite de ésta manera la solvatación; éste proceso depende tanto de la constante dieléctrica D del solvente como  de la polaridad de las moléculas de soluto y solvente.

Tabla No.3 .- Precipitación Temperatura Ambiente, Éter/Agua
Tubo	Agua %	Éter%	Acido Ascórbico	Ácido Acetilsalicílico	Constante Dieléctrica
1	100	0	-	++++	78.5
2	90	10	-	+++	71.0697
3	80	20	-	+++	63.6394
4	70	30	-	++	56.2091
5	60	40	-	++	48.7788
6	50	50	-	+	41.3485
7	40	60	-	+	33.9182
8	30	70	-	-	26.4879
9	20	80	++++	-	19.0576
10	10	90	++++	-	11.6273
11	0	100	++++	-	4.197
(-) Sin precipitación (+)Con Precipitación

En la Tabla No.3 se observa un efecto similar de disolución al de la tabla 1 respecto al ácido ascórbico. Éste es más soluble en agua que en éter, pues el agua ofrece la posibilidad de formar dos puentes de hidrógeno, mientras que el éter sólo ofrece un átomo electronegativo (-O-) con el que puede formar puentes de hidrógeno con los grupos –OH del ácido ascórbico. Aún así, al comparar las Tablas 1 y 3 se observa que es mayor la solubilidad en glicerina que en éter, pues la glicerina sí puede formar tres enlaces puentes de hidrógeno efectivos por molécula, mientras que el éter sólo uno y sólo con los grupos –OH del ácido ascórbico, sin mencionar la mayor disponibilidad espacial de los grupos OH del glicerol.

Tabla No. 4.- Precipitación Temperatura Ambiente, Propilenglicol/Agua
Tubo	Agua %	Propilenglicol%	Acido Ascórbico	Constate Dieléctrica
1	100	0	+++++	78.5
2	90	10	+++++	75.35
3	80	20	+++++	72.2
4	70	30	+++++	69.05
5	60	40	+++++	65.9
6	50	50	+++++	62.75
7	40	60	+++++	59.6
8	30	70	+++++	56.45
9	20	80	+++++	53.3
10	10	90	+++++	50.15
11	0	100	+++++	47
(-) sin precipitación (+)con precipitación

En la tabla 3 no hay variación observable en la solubilidad del ácido ascórbico a distintas concentraciones de propilenglicol/agua. Aún así, teniendo en cuenta que la estructura del propilenglicol es similar a la del glicerol, se espera que el ácido ascórbico tuviera mayor solubilidad en agua que en propilenglicol pues ya se discutió que su solubilidad se debe en especial a la formación de múltiples puentes de hidrógeno con el agua.

PROPIEDADES DE LOS COMPUESTOS UTILIZADOS

Ácido Acetilsalicílico

Tiene una solubilidad de 1mg/ml (20ºC)

Tiene un pKa ácido de 2 a 3

La constante dieléctrica es de 2.583

Ácido Ascórbico

Fórmula molecular: C6H8O6;

Masa molecular: 176.13 g/mol;

Densidad: 1.65 g/cm³;

Punto de fusión: 190 - 192 °C;

Acidez (pKa): 4.17 (primera), 11.6 (segunda).

Tiene una solubilidad en agua de 33g/100ml.

pKa=4.04

Propilenglicol

Es soluble en agua, pues puede formar dos puentes de hidrógenos con los dos grupos oxhidrilo, mientras que su parte alifática no polar ocupa un espacio reducido de la molécula.

pKa: 6.2 – 6.9

Constante Dieléctrica: 47

       

Glicerina o glicerol

Liquido incoloro

Densidad 1261 kg/m³; 1.261 g/cm³

Masa molar 92,09382 g/mol

Punto de fusión 291 K (17,85 °C)

Punto d ebullición 563 K (289,85 °C)

Constante Dieléctrica: 46

Éter

                   Liquido, incoloro

                   Masa molar 74.12 g/mol

                   Densidad 0.7134 g/cm³

                   Solubilidad 6.9 g/100 ml H₂O (20 °C)

                   Punto de fusión −116,3 °C (156,85 K)

                   Punto de ebullición 34,6 °C (307,75 K) 

                   Constante dieléctrica: 4.197

CUESTIONARIO

1.- Constante dieléctrica de cada una de las soluciones utilizadas:

      Acido Acetilsalicílico: 2.583

      Éter a 26.9ºC:4.197

      Propilenglicol: 47 ya que se toma como sustituyente de la glicerina

      glicerina:46

2.- ¿Se afecta la solubilidad del fármaco?

Si ya que depende tanto los enlaces que tenga la molécula de cada fármaco se puede observar si se permite que haya intercambio de electrones o moléculas y hay fármacos que su solubilidad depende de con que tipo de solución se disuelva o la temperatura a la cual se encuentre como por ejemplo:

El  Ácido Acetilsalicílico  se disuelve en:

      300ml de agua a 25ºC

      100ml de agua a 37ºC

      5ml de etanol

      17ml de cloroformo

      10-15ml de éter.

3.- ¿Cómo interviene el pH en la solubilidad de un fármaco?

La solubilidad de un electrolito débil varía considerablemente en función del pH. Al considerar la solubilidad total de una substancia débilmente ácida. La velocidad de disolución de un ácido débil aumenta si se incrementa el pH (disminución de [H⁺]), en tanto que la velocidad de disolución de las bases débiles disminuye.

Según el pH del conjunto principio activo excipiente el resto de las sustancias tendrán un comportamiento. Se tienen que mantener las características que al medio da el principio activo salvo que haya que modificarlas como usar modificadores de pH pensando en que el principio activo donde se vaya a absorber deba existir un pH determinado.

CONCLUSIONES

Las concentraciones en la cual se manejan las disoluciones también son importantes al momento de elegir el fármaco a disolver. La constante dieléctrica es muy importante dependiendo si se encuentra a una temperatura alta o baja, ya que afecta las interacciones moleculares. 

La solubilidad de los fármacos depende de la estructura molecular de estos; así como también de la del disolvente, ya que interviene la polaridad de ambos. De acuerdo al pka de cada sustancia se puede predecir  la solubilidad que esta tendrá con el disolvente que se tenga.

En la práctica farmacéutica muy pocas moléculas bio-activas son solubles en solventes polares, como el agua, es por ello que es muy importante conocer la estructura y las interacciones soluto-disolvente para aumentar o disminuir la solubilidad del compuesto, según se desee. No todo aumento de temperatura lleva necesariamente a un aumento de solubilidad, esto es primordial a considerar pues muchos compuestos precipitan a altas temperaturas, ello puede limitar las condiciones de envase y almacenamiento.

Es importante los sitios de interacción (-OH) para que una sustancia sea soluble en otra. El pH es un factor importante para poder comprobar si un compuesto es o no es soluble en otro compuesto. La temperatura es un factor que puede o no influir en la solubilidad de los compuestos.

BIBLIOGRAFÍA

      -Aulton M.E.; “Farmacia. La ciencia del diseño de las formas farmacéuticas”; 2ª edición, Elsevier, España, 2004, págs.: 16-23.

      -Avendaño, C. y cols. (2001). Introducción a la química farmacéutica (2ª ed.). México, D. F.: McGraw Hill

      -Avdeef, A. (2003). Absorption and Drug Development. Solubility, Permeability and Charge State ().New Jersey, E. U. A.:  John Wiley & Sons.

      -Chang, R. (2010). Química (10ª ed.).  E. U. A.: McGraw-Hill

      - (Ed.) (2005). PLM. Diccionario de especialidades farmacéuticas (51ª ed.). México, D. F.: Thomson Editores

      -McCabe, W., Smith, J. y Harriot, P. (2007). Operaciones unitarias en ingeniería química (7ª ed.).  España: McGraw-Hill Interamericana. ISBN: 0-07-284823-5.

      -The United States Pharmacopeia, nineteen revision, The United States Conventions Inc., E. U. A., 1974