Curva de disolución de un comprimido de 500 mg de ácido ascórbico en HCl 0.1 M

OBJETIVOS

OBJETIVO GENERAL

·         Determinar la curva de disolución de un comprimido de ácido ascórbico.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

·         Determinar el orden cinético de liberación de comprimidos de 500 mg de ácido ascórbico.

·         Calcular la cantidad de ácido ascórbico presente en el fármaco.

·         Conocer el tiempo que tarda en liberarse el fármaco de un comprimido a condiciones fisiológicas.

INTRODUCCIÓN

Para que un fármaco pueda ser absorbido es necesario que se encuentre en solución, por lo que la forma farmacéutica ejerce influencia en la liberación del fármaco y por ende en los niveles plasmáticos obtenidos. La disolución es el proceso por el cual una sustancia sólida entra al disolvente para obtener una disolución. Noyes y Whitney, 1897, hicieron la primera referencia sobre disolución en su artículo “The rate of solution of solid substances in their own solution”.

La disolución de un sólido en un líquido puede ser explicada por dos procesos consecutivos (Aulton):

Primero una reacción interfacial que resulta en la liberación de las moléculas de soluto desde la fase sólida. Esto envuelve un cambio de fase, entonces las moléculas del solido se convierten en moléculas de soluto dentro del solvente. La solución el contacto con el sólido estará saturada.

Después de esto, las moléculas de soluto deberán migrar a través de las capas límites que rodean al sólido. Éste paso envuelve el trasporte de éstas moléculas lejos de la interfase sólido líquido hacia el seno de la fase líquida bajo la influencia de la difusión o convección.

Entonces la concentración cambia en las capas límites de ser saturada (Cs) en la superficie del sólido, a ser igual a la concentración del seno de la solución (C).

Modelo de la raíz cuadrada: El efecto de la porosidad en la liberación de fármacos a partir de una matriz insoluble se estudió por Higuchi y expresó la ley de la raíz cuadrada: El espesor de la capa de difusión k es proporcional a la raíz cuadrada del diámetro del volumen del medio de disolución:

Modelo de los dos tercios: Higuchi y Hiestand desarrollaron las expresiones para partículas esféricas donde la velocidad de difusión se controla bajo la teoría de Nernst, considerando que la constante de proporcionalidad era de 2:

Cinética de orden cero: Se puede observar en los casos donde se disuelve una pequeña cantidad de producto sólido en un gran volumen de disolvente, aquí la velocidad es constante con el tiempo e independiente de la concentración de soluto:

Cinética de orden uno: A medida que el fármaco en estado sólido va disminuyendo, la solución se va enriqueciendo con el soluto. Al ir aumentando la concentración en la solución, la velocidad está en función de la concentración de fármaco disuelto:

El ácido ascórbico es un cristal incoloro e inodoro, sólido soluble en agua y con un sabor ácido. Es un ácido orgánico con propiedades antioxidantes. En humanos el ácido ascórbico no puede ser sintetizado por lo cual debe ingerirse a través de los alimentos. Esto se debe a la ausencia de la enzima L-gulonolactona oxidasa que participa en la ruta del ácido úrico.

Figura 1. Molécula de ácido L-ascóbico y tabletas de 500 mg.

DESARROLLO EXPERIMENTAL

RESULTADOS

Tabla 1. Resultados obtenidos de absorbancia muestras obtenidas del método de disolución por canastillas a 37ºC, 120 rpm y una solución de HCl 0.1N

Tiempo (min)	Vol. Muestra (mL)	Vol HCl 0.1 N (mL)*	Factor de dilución	Absorbancia
1	1	9	10	0.20035
2	1	9	10	0.31982
3	1	9	10	0.56684
4	1	9	10	0.88101
5	1	9	10	1.15819
10	1	15	16	1.06191
15	1	15	16	1.29168
20	0.5	10	21	1.01989
25	0.5	15	31	0.29903
30	0.5	15	31	0.68475
35	0.5	50	101	0.36248
40	0.3	20	67.667	0.189

*Es el volumen de ácido clorhídrico que se adicionó a las mezclas para hacer las diluciones. Se prefirió usar HCl 0.1 N en lugar de agua destilada para no variar la solubilidad ni la disociación del ácido ascórbico.

Tabla 2. Datos para la curva tipo para ácido ascórbico a 242 nm proporcionados por el manual de laboratorio de Diseño y Estabilidad de Medicamentos.

Conc (mg/mL)	Abs
2.00E-03	0.224
5.00E-03	0.4
7.50E-03	0.479
1.00E-02	0.581
1.20E-02	0.68
1.50E-02	0.836
2.00E-02	1.05
	1.308

Figura 1. Curva tipo de ácido ascórbico en HCl 0.1 N a 242 nm.

Tabla 3. Concentraciones medidas de las muestras diluidas y concentración real obtenida al multiplicar la concentración de las diluciones por su factor de dilución según la tabla 1.

Tiempo (min)	Concentración muestra diluida (mg/mL)	Concentración real (mg/mL)
1	0.0012312	0.0123
2	0.00386961	0.0387
3	0.00932488	0.0932
4	0.01626311	0.1626
5	0.02238444	0.2238
10	0.02025817	0.3241
15	0.02533248	0.4053
20	0.01933018	0.4059
25*	0.00341048	0.1057
30	0.01192884	0.3698
35	0.00481173	0.486
40*	0.00098054	0.0664

*Datos fuera del rango

Figura 2. Curva de disolución de un comprimido de 500 mg de ácido ascórbico. Se muestra la concentración de ácido medida en la solución 0.1 N

Tabla 4. Cantidad de ácido ascórbico disuelto en el medio calculado multiplicando la concentración de ácido ascórbico ya mostrada en la tabla 3 por el volumen del solvente restante. Se fueron sacando 4 mL en cada determinación para hacer la toma de muestra. Se midió el volumen final y se obtuvo un valor de 955 mL.

Tiempo (min)	Concentración ácido ascórbico (mg/mL)	Volumen disolutor (mL)	Cantidad disuelta (mg)
1	0.012312007	1000	12.3120072
2	0.038696142	996	38.5413573
3	0.093248824	992	92.5028334
4	0.162631126	988	160.679552
5	0.223844438	984	220.262927
10	0.324130651	980	317.648038
15	0.405319671	976	395.591998
20	0.405933835	972	394.567688
25*	0.105724918	968	102.34172
30	0.369794174	964	356.481584
35	0.48598485	960	466.545456
40*	0.066350125	956	63.4307193

*Datos fuera del rango

Figura 3. Cantidad porcentual de fármaco liberado o disuelto en el medio de un comprimido de ácido ascórbido de 500 mg. El peso del comprimido fue de 1.1313 g. Se tomó como 100% los 500 mg de ácido ascórbico contenidos en la tableta.

Figura 5. Regresiones lineales para determinar si el perfil de disolución se adapta a alguno de éstos cuatro órdenes. El más alto fue el orden dos con un r=0.9193

Figura 6. Ajuste para determinar si el perfil de disolución de los comprimidos de ácido ascórbico se adapta a una cinética de primer orden.

DISCUSIÓN

La tabla 1 muestra las absorbancias leídas de las diluciones de ácido ascórbico a 242 nm. Para preparar las disoluciones se usó HCl 0.1 N para asegurarse que no hubiera cambios en la solubilidad que pudieran formar precipitados, y porque tratándose de un ácido carboxílico polialcohol (Figura 1) se cambia su constante de disociación y podría dar lugar a variaciones en la λ_máx.

La Figura 1 muestra la curva tipo reportada por el manual de laboratorio de Diseño y Estabilidad de Medicamentos. El coeficiente de correlación es bastante bueno, de 0.9968. Sin embargo, no se reporta si fue medido usando como disolvente HCl_(ac) 0.1 N o agua destilada. Debe tomarse esto en cuenta pues podría afectar tal y como se discutió anteriormente.

La Figura 3 muestra la cantidad porcentual liberada de ácido ascórbico. Se tomó en cuenta que la cantidad máxima liberada de ácido ascórbico fue de 500 mg pues según se exige en la FEUM la cantidad no debería ser menor a 450 ni mayor a 550 mg. Entonces, se puede determinar que el tiempo que tarda el medicamento en liberar el 50% de su principio activo es de 6 minutos, y el tiempo que tarda en liberar el 90% de ácido ascórbico, ronda los 30 minutos.

La figura 5 muestra las curvas de correlación para los órdenes de reacción cero, dos, ½ y 1/3. Se observa que ninguno de ellos tiene un coeficiente de correlación mayor al de la cinética de orden uno. El orden cero solo es para experimentos donde la cantidad de ácido ascórbico es muy pequeña o la cantidad de solvente es máxima. No se ajusta al experimento. Sin embargo, el orden cero se puede observar en los primeros 5 minutos según la Figura 2, pues la cantidad liberada no interfiere con la cantidad que se va a disolver en la capa límite, según lo expuesto en la introducción.

El orden dos tiene un buen coeficiente de correlación, de 0.9193. Sin embargo se descarta por ser menor al de primer orden y porque el orden dos no es común para perfiles de disolución, sólo en aquellos donde ocurre una reacción de molecularidad dos o en que el fármaco interfiere al cuadrado de su concentración.

El orden ½ y 2/3 propuestos por Higuchi y Higuchi-Hiestand, respectivamente, no se ajustan a la cinética de disolución obtenida. El orden ½ es para esferas y la tableta usada no se ajusta a ese modelo (Figura 1). El orden 2/3 es para aquellas que se ajustan al perfil de liberación de Nesnst para soluciones iónicas. Dado el pH de 1.0 usado se considera que todo el ácido acético y los alcoholes están en forma no ionizada por estar muy por debajo de su pKa. Por tanto no se trata de soluciones iónicas.

La cinética de orden uno como se ve en la figura 6 se ajusta bastante bien a los datos obtenidos, con valor de r=0.968. Según esto k=pendiente, y la ecuación que describe el perfil de disolución debería quedar:

Donde t está dado en minutos y la cantidad de fármaco disuelto en mg.

En la siguiente figura se muestra la cantidad de ácido ascórbico liberado contra la cantidad de ácido ascórbico que debería liberarse usando una cinética de primer orden. Se pude observar la proximidad de ambos valores. Según esto la cantidad máxima de fármaco medida es de 477 mg, que está dentro del límite establecido por la FEUM de ±10% para el contenido en peso de principio activo de una forma farmacéutica sólida.

Figura 7. Se muestra la cantidad de fármaco liberado respecto al tiempo junto a la cantidad calculada de fármaco usando una cinética de orden uno.

El disolutor usado fue el aparato mostrado en la portada. La Figura 8 muestra la canastilla usada en la prueba. Debe estar hecha de acero inoxidable que no permita la corrosión por la alta concentración de HCl que hay. El nivel del líquido dentro del recipiente del solvente debe estar debajo del nivel del líquido fuera que sirve para mantener el control térmico de éste. Además el nivel de la canastilla debe estar debajo del nivel de ambos líquidos para permitir la disolución del comprimido. La canastilla gira alrededor del eje axial z.