Elaboración de supositorios

OBJETIVOS

GENERAL

      Elaborar  supositorios  y evaluar las principales diferencias en cuanto a formulaciones así como en propiedades tanto físicas como químicas.

ESPECÍFICOS:

      Realizar diferentes formulaciones en función de las bases usadas y observar diferencias entre estas formulaciones.

      Determinar como afecta la incorporación de un principio activo en la formulación de supositorios.

      Determinar el efecto de la temperatura en la elaboración de supositorios.

      Evaluar  algunas propiedades físicas y químicas que se efectúan a supositorios (homogeneidad, aspecto, peso, temperatura de fusión, tiempo de desintegración).

INTRODUCCIÓN

Los supositorios son formas farmacéuticas de consistencia sólida, los cuáles contienen  una dosis única de uno o varios principios activos disueltos o dispersos en un excipiente. (Hernández Gonzalo y cols., 2011).

Estos se encuentran destinados a administrarse por vía rectal, aquí se deben fundir o disolver para realizar su efecto en el organismo; presentan una forma cónica, cilíndrica o troncocónica; su masa se encuentra en un rango de entre 1-3g. (Hernández Gonzalo y cols., 2011).

Los objetivos de los supositorios son los siguientes:

v  ACCIÓN MECÁNICA: En esta forma se ocupan como laxantes, su formulación consta de excipientes como glicerina, los cuáles deshidratan la mucosa estimulando así el peristaltismo.

v  ACCIÓN LOCAL: Utilizados para tratar la mucosa rectal donde se aplican, estos contienen sustancias antihemorroidales o antiparasitarias, el principio activo se libera lentamente para que pueda permanecer el mayor tiempo en contacto con la mucosa.

v  ACCIÓN SITÉMICA: Utilizados para liberar el principio activo rápidamente, para que este sea absorbido y así ejerza una acción general en el organismo.

Los excipientes deben cumplir algunas características, ya que determinan la forma final del supositorio; entre ella se encuentran:

      Fundir a temperatura corporal o disolverse en la mucosa rectal.

      Ser inocuos, inertes y estables.

      Tener un intervalo de solidificación estrecho para así poder evitar la sedimentación.

      Contraerse volumétricamente al enfriarse para facilitar su extracción del molde.

      Tener suficiente viscosidad y una consistencia adecuada para cuando sea manipulado.

De acuerdo a su naturaleza, los excipientes pueden ser: 

         

Lipófilos: Estos provienen de grasa naturales o sintéticas, las cuáles ejercen una acción emoliente y protectora sobre la mucosa rectal, estos funden a temperatura corporal y se subdividen en:

v  Grasas naturales: Se encuentran representados principalmente por la manteca de cacao.

v  Glicéridos semisintéticos sólidos: Son mezclas de monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos de ácidos grasos saturados, estos funden a temperatura corporal, solidifican rápido y son poco oxidables.

Hidrófilos: Estos son irritantes para la mucosa rectal, no funden a temperatura corporal y estos se subdividen en:

v  Mezclas glicerogelatínicas y de glicerojabón: Estos se utilizan principalmente para supositorios laxantes.

v  Polioxietilenglicoles: Son principalmente polímeros del óxido de etileno (PEG), estos tienen temperaturas de fusión mayores a la corporal, no se adhiere a los moldes y solidifican rápido.

DESARROLLO EXPERIMENTAL

      Formulación 2 (Manteca De Cacao) 

      Formulación 3  (Polietilenglicol)

      Formulación 4 (Polietilenglicol)

      Formulación 5 (Glicerina) 

      Formulación 6 (Glicerina-Gelatina)

      Formulación 7 (Manteca de Cacao)

ENSAYOS

      Aspecto

      Peso 

      Temperatura y tiempo de fusión

RESULTADOS Y ANÁLISIS DE RESULTADOS

Variaciones de Aspecto

Tabla No. 1. Características observadas en cada una de las formulaciones de los supositorios *.

Formulación	Estado	Burbujas	Color	Consistencia	Dureza
2 (37°C)	Sólido	No se ven	Amarillo/opaco	Poco pegajoso	Blando y no quebradizo
2 (50°C)	Sólido	No se ven	Amarillo/opaco	Poco pegajoso	Blando y no quebradizo
3	Líquido	Pocas <0.5 mm	Transparente	Más viscoso que  4	-
4	Líquido	No presenta	Transparente	Menos viscoso que 3	-
5	Sólido	No se ven	Blanco/ no transparente	No pegajoso	Blando y no Quebradizo
6	Sólido	Muchas/pequeñas 0.5 mm	Amarillo transparente	Pegajoso	Alta y Quebradizo
7	Sólido	No se ven	Amarillo no transparente	Poco pegajoso	Quebradizo

*La consistencia y dureza se tomaron comparando con las demás formulaciones de supositorios, son datos relativos.

En un supositorio  adecuado la superficie debe ser regular y homogénea, lisa y sin fisuras, no debe presentar cristalización del fármaco en superficies, seccionados en distintas direcciones deben presentar una superficie regular. De los supositorios analizados en la mayoría de ellos no se presentaban fisuras ni grietas, además de que esto poseía una superficie lisa y homogénea, solo en formulación 6 este era muy frágil y tendía a romperse

Un supositorio adecuado no debe presentar burbujas para evitar variaciones en el peso del supositorio final. Las burbujas también modifican el perfil de absorción del fármaco y puesto que en el caso de los supositorios rectales el perfil es impredecible y muy variable, se deben evitar las burbujas en el supositorio. 

Otro punto a considerar es el estado de agregación en que se encuentran los supositorios, pues la formulación 3 y 4  al presentarse en forma liquida no se podrían administrar y por lo tanto son consideradas como no adecuadas para ser supositorios.

Otra característica de un buen supositorio es que no debe ser pegajoso ni quedarse adherido a los dedos. Por lo tanto, las formulaciones 2, 7 y mayoritariamente 6 son poco adecuadas. También debe ser blando y no quebradizo para evitar que se rompa al intentar introducirlo en la vía de administración.

Variaciones de Peso, Temperatura y tiempo de Fusion de cada Formulación

      Peso

Aunque los moldes liberan siempre el mismo volumen con cada supositorio, el peso de éstos puede variar por sedimentación o incluso por aire. Se acepta que haya diferencias de hasta cuatro a cinco %. Sin embargo, se establece que la desviación en el peso medio de veinte supositorios deberá estar comprendida en los siguientes valores:

v  Supositorios de hasta 1g del peso +/- 10 %.

v  Supositorios de 1g a 2.5g de peso +/- 7.5 %

v  Supositorios de mas de 2.5 g de peso +/- 5%.

      Temperatura  y Tiempo de Fusión

Para supositorios con excipiente liposoluble, la temperatura de fusión no deberá ser mayor de 37° C con un intervalo de fusión bien definido y en excipientes hidrosolubles no deberá ser de más de 40 °C. En excipientes liposolubles  el tiempo de fusión deberá de estar en un intervalo de 30 a 40 minutos mientras que en hidrosolubles este tiene un límite de 60 minutos.

      Excipientes

Los excipientes utilizados para la preparación de supositorios deben ser adecuados para que la forma farmacéutica funda en el recto a 37 ºC o se disuelva en el líquido que baña la zona de administración. Deben ser inocuos, no irritantes e inertes frente al principio activo así como garantizar la estabilidad del mismo. Debe tener la consistencia adecuada y favorecer la liberación del principio activo en aquellos supositorios destinados a tener acción sistémica.

 Bases Lipofilicas (Aceites Hidrogenados)

      Formulación 2 (Manteca de Cacao)

La manteca de cacao o aceite de teobroma es una grasa natural polimorfa que por estar compuesta principalmente de glicéridos funde, la mayor parte, en un intervalo pequeño de temperaturas (34 a 36 °C). El aceite de teobroma puede presentarse en cuatro formas polimorfas; la forma gamma inestable, que funde a 18 °C, la alfa a 22 °C, la beta prima, a 28 °C y la forma estable beta, cuyo punto de fusión es 34,5 °C. La importancia de este polimorfismo en la preparación de los supositorios con manteca de cacao es de suma importancia. Si el aceite de teobroma se calienta hasta que se licue por completo (alrededor de 35 °C) se destruyen los núcleos de los cristales estables beta, y la masa no cristaliza hasta que no se sobre enfrié a la temperatura aproximada de 15 °C, obteniéndose los cristales de las formas meta estables gamma, alfa y beta prima, y los supositorios funden de 23 a 24 °C, es decir, a la temperatura ambiente. Por tanto, el método de preparación requiere que la manteca de cacao funda a la temperatura más baja posible, alrededor de 33 °C. Entonces, la masa es lo suficientemente fluida, y los núcleos cristalinos de la forma estable beta todavía no se han destruido; de este modo, cuando se vierte la masa en el molde, se obtiene un supositorio estable, formado por cristales beta, que funde a 34,5 °C.

Tabla No. 2. Características de los supositorios de la formulación 2 (Manteca de Cacao a 37°C).

Formulación	Peso (g)	T de fusión (ºC)		Tiempo de fusión (s)
2 (37°C)	0.9737		37		129
2 (37°C)	0.9586		37		20
2 (37°C)	0.8984		35		15
2 (37°C)	0.9129		35		24
2 (37°C)	0.8685		35		-
Promedio	0.92242				47

En la tabla No. 2 podemos observar un promedio del peso de los supositorios de 0.92242 g, ya que son supositorios de 1g de peso se  establece una variación de peso hasta del 10 % y ningún supositorio debe de salir de este intervalo. El intervalo de confianza es de 0.8301 g≤peso≥1.014 g con un total de 5 muestras y notamos que todos los supositorios entra en este intervalo de confianza.

También podemos añadir que las temperaturas de fusión de estos supositorios están dentro de los valores teóricos, en los que se menciona deben de ser menores de 37 °C y de acuerdo al tiempo, este es muy bajo al establecido en la teoría pues estos deberían de encontrarse entre  los 30 y 40 minutos.

Tabla No. 3. Características de los supositorios de la formulación 2 (Manteca de Cacao  a 50°C).

Formulación	Peso (g)	T de fusión (ºC)	Tiempo de fusión (s)
2 (50ºC)	0.95	36	80
2 (50ºC)	0.9901	36	9
2 (50ºC)	0.9852	35	60
2 (50ºC)	1.1323	35	9
2 (50ºC)	0.6064	35	-
Promedio	0.9328	39.5

En la tabla No. 3 podemos observar un promedio del peso de los supositorios de 0.9328 g, y como en el caso anterior se establece una variación de peso hasta del 10 % y ningún supositorio debe de salir de este intervalo. El intervalo de confianza es de 0.8395 g≤peso≥1.026 g con un total de 5 muestras y notamos que dos de los supositorios entra en este intervalo de confianza.

También podemos añadir que las temperaturas de fusión de estos supositorios son menores de 37°C y respecto al tiempo este es menor  comparado con el tiempo teórico de fusión.

      Formulación 7 (Manteca de Cacao )

Tabla No. 4. Características de los supositorios de la formulación 7 (Manteca de Cacao Enfriamiento Brusco).

Formulación	Peso (g)	T de fusión (ºC)	Tiempo de  fusión  (s)
7	0.9499	33	47
7	0.9874	33	63
7	0.8576	33	61
Promedio	0.93163333		57

En la tabla No. 4 podemos observar un promedio del peso de los supositorios de 0.9316 g, y como en el caso anterior se establece una variación de peso hasta del 10 % y ningún supositorio debe de salir de este intervalo. El intervalo de confianza es de 0.8384 g≤peso≥1.024 g con un total de 3 muestras y notamos que todos los supositorios entra en este intervalo de confianza.

También podemos añadir que las temperaturas de fusión de estos supositorios son menores de 37°C y respecto al tiempo este es menor  comparado con el tiempo teórico de fusión.

Haciendo una comparación de las tres formulaciones con la misma base lipofilica que en este caso es Manteca de Cacao, la formulación 2 de 37°C es mejor que la formulación fundida a 50°C  pues su tiempo de fusión es mas cercano al tiempo de fusión establecido, además de que en la formulación de 37°C ningún supositorio rebaso el intervalo establecido y en la formulación de 50°C dos de ellos variaron demasiado. Comparando estos datos con la teoría citada en las páginas 7 y 8 se dice que esto se debe al polimorfismo de la manteca de cacao, ya que si esta se funde a temperaturas menores de 37°C se obtienen supositorios mas estables para ser administrados y que puedan ser fundidos por la temperatura corporal.

Comparando la formulación 2 de 37°C con la formulación 7, podemos observar que es más estable la formulación 7, pues aunque en ambas formulaciones todos los supositorios se encuentren en el intervalo de confianza de peso, el tiempo de fusión en la formulación 7 es mejor que el de la formulación 2, tal vez a causa del enfriamiento, pues es posible que este efecto otorgue cierta estabilidad  al polimorfismo  de la manteca de cacao y por eso su temperatura de fusión es mas baja y su tiempo mas alto comparado con la de la formulación 2.

Bases Hidrofilicas (Polietilenglicoles)

      Formulación 3 y 4

Polietilenglicol

Se trata de un polímero soluble en agua de elevado peso molecular capaz de formar puentes de hidrógeno con 100 moléculas de agua por cada molécula de PEG. El polietilenglicol es usado para tratar el estreñimiento ocasional. Además pertenece a una clase de laxantes llamados medicamentos osmóticos. Funcionan al causar que el agua sea retenida con las heces (materia fecal). Esto aumenta el número de evacuaciones intestinales y ablanda las heces para que pasen más fácilmente. A partir de peso molecular 800 tienen consistencia sólida. Combinando PEGs de diferente peso molecular se consiguen bases de diferente dureza y velocidad de disolución (y por tanto capacidad de cesión del principio activo). No funden sino que se disuelven en la cavidad rectal. Ceden lentamente el principio activo y viscosizan el medio, dificultando la difusión del principio activo. Son por tanto adecuados cuando se desea una liberación lenta del principio activo. Son menos irritantes que los supositorios de Glicerina-Gelatina y su poder irritante puede reducirse incorporando agua a la formulación.

En estas formulaciones, los supositorios permanecieron en un estado de agregación líquido debido a que no se utilizo un PEG con un peso molecular de más de 800 y por lo tanto no se obtuvo una consistencia solida de los supositorios, por lo que no se registraron pesos ni temperaturas ni tiempos de fusión. 

Tomando en cuenta la formulación 3 y 4, es posible que la formulación 3 sea mas estable que la formulación 4 debido a que esta ultima posee menor cantidad de polietilenglicol y como vemos en la parte teórica citada arriba este compuesto le otorga cierta dureza al supositorio haciendo mas estable a la formulación 3.

Bases Hidrofilicas (Glicerina-Gelatina)

      Formulación 5

Glicerina

La glicerina es un líquido viscoso incoloro, inodoro, higroscópico y dulce. Los términos glicerina o glicerol son utilizados indistintamente para referirse al compuesto; La molécula se muestra a continuación:

Es un lípido simple que está formado por una molécula de propanotriol al que se unen por enlaces lipídicos tres moléculas de ácidos grasos; los grupos de hidróxidos (OH^-) son los responsables por su solubilidad en el agua. Es higroscópico (absorbe agua del aire); se derrite a 17.8°C, su punto de ebullición con descomposición es a 290°C, y es miscible con agua y etanol.

El glicerol, compuesto que contiene este supositorio posee un efecto laxante. Este efecto se consigue por la capacidad del glicerol de ablandar las heces que, junto a una ligera acción irritante local provocada por el estearato de sodio, consigue estimular los movimientos del intestino.

Tabla No. 5. Características de los supositorios de la formulación 5 (Glicerina).

Formulación	Peso (g)	T de fusión (ºC)	Tiempo de fusión (s)
5	0.8612	33	120
5	0.8615	33	80
5	1.2865	33	60
5	0.9631	-	-
Promedio	0.993075		87

En la tabla No. 5 se observa un promedio del peso de los supositorios de 0.9930 g, y como en los casos anteriores se establece una variación de peso hasta del 10 % y ningún supositorio debe de salir de este intervalo. El intervalo de confianza es de 0.8937 g≤peso≥1.092 g con un total de 4 muestras y notamos que el tercer supositorio no se encuentra dentro del intervalo de confianza.

También podemos añadir que las temperaturas de fusión de estos supositorios son menores de 37°C y respecto al tiempo este es menor  comparado con el tiempo teórico de fusión.

      Formulación 6

Grenetina

La grenetina es una proteína que se extrae del colágeno constitutivo de huesos, pieles y cartílagos animales mediante procesos de hidrólisis ácidas o alcalinas. Es muy fácilmente asimilada por el cuerpo humano y no contiene carbohidratos, grasas ni colesterol, lo que la convierte en un excelente vehículo se utiliza como ingrediente aportando múltiples propiedades funcionales que nos dan textura y estructura. Posee un punto de fusión de 45°C.

Acido salicílico (Principio Activo)

Se trata de un sólido incoloro que suele cristalizar en forma de agujas. Tiene una buena solubilidad en etanol y éter. Las propiedades medicinales del ácido salicílico (principalmente para alivio a la fiebre) se han conocido desde 1763. La sustancia ocurre en la corteza de los sauces; el nombre ácido salicílico se deriva de salix, el nombre en latín para los sauces.

Tabla No. 6. Características de los supositorios de la formulación 6 (Glicerina -Gelatina).

Formulación	Peso (g)	T de fusión (ºC)	Tiempo de fusión (s)
6	0.8634	45*	75
6	1.079	45*	96
6	0.9973	45*	134
6	1.071	45*	-
Promedio	1.002675		101.7

En la tabla No. 6 se observa un promedio del peso de los supositorios de 1.0026 g, y como en los casos anteriores se establece una variación de peso hasta del 10 % y ningún supositorio debe de salir de este intervalo. El intervalo de confianza es de 0.9024 g≤peso≥1.102 g con un total de 4 muestras y notamos que el primer supositorio no se encuentra dentro del intervalo de confianza.

También podemos añadir que las temperaturas de fusión de estos supositorios son mayores de 37°C  por lo tanto estos supositorios no servirían para su propósito ya que no podrían fundir con una temperatura corporal debido a que la temperatura de fusión de la grenetina es de 45°C. Su tiempo de fusión es de 101 segundos.

Comparando las dos formulaciones con base de glicerina, podemos considerar que la mejor formulación es la 5, ya que la formulación no podría fundirse en el cuerpo y esto la haría inservible al uso de los supositorios.  Dada su acción irritante sobre la mucosa rectal sólo se utilizan para la elaboración de supositorios de acción laxante.

CONCLUSIONES

      Es importante tomar en cuenta la temperatura a la que se están fundiendo los supositorios en los ensayos realizados, ya que en el momento en el que se aplique, este debe de fundirse a la temperatura corporal, para que pueda ejercer su acción en el organismo.

      No deben ser muy quebradizos o pegajosos como en el caso del 6 y 7, ya que puede romperse antes de que se introduzca para su posterior efecto en el organismo.

      Es importante tomar en cuenta que es lo que requerimos, para así poder determinar si es necesario aplica un supositorio o bien un laxante.

      En cuanto al tiempo de fusión de los supositorios, se observa que la mayoría se encuentran en un tiempo no muy corto pero tampoco muy prolongado, lo cual nos determina que es aceptable para que ejerzan su efecto.

      Uno de los factores importantes que se debe tener en cuenta en la elaboración de los supositorios es la dureza de estos ya que a una dureza muy alta estos no se podrán desintegrar en el organismo.

      De acuerdo al principio activo y el uso de los supositorios se deben elegir los excipientes.

      La temperatura es un factor importante ya que se debe buscar que el supositorio no se desintegre antes de llegar a su destino.

      La consistencia de los supositorios depende de lo excipientes utilizados, como fue el caso de las formulaciones 3 y 4.

      La formulación 7 resulto el mejor supositorio con base lipofilica.

      La formulación 5 resulto el mejor supositorio con base hidrofilica.

      Las temperaturas con las cuales se forman los supositorios son importantes ya que afectan la forma estructural de lo excipientes.

      Una de las desventajas de la vía rectal es el impredecible perfil de absorción, por ello es importante evitar grandes variaciones en peso de los supositorios.

      Las burbujas hacen que varíe el perfil de difusión y el peso de los supositorios.

      El supositorio 6 no es adecuado, pues presenta burbujas, es pegajoso y quebradizo, y fusiona hasta los 45°C.

      Todos los supositorios, exceptuando el 6, funden a una temperatura adecuada menor a 37°C.

BIBLIOGRAFÍA

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