FarmUpibi: Mezclado de sólidos en productos farmacéuticos

Objetivo: Establecer las condiciones óptimas de mezclado (tiempo) evaluando el índice de mezclado en un mezclador. Para obtener un mezclado homogéneo de sólidos.

Keywords: Mezclado, gránulos, segregación, índice de mezclado, mezcladores

MARCO TEÓRICO

El mezclado es una operación farmacéutica cuyo objetivo fundamental es conseguir la máxima interposición entre varios componentes y una distribución lo más homogénea posible de los mismos (Banker y Rhodes, 2001). El mezclado puede definirse como una operación encaminada a tratar dos o más componentes que inicialmente o parcialmente mezclado, de forma tal que cada unidad de uno de los componentes establezca el contacto más próximo posible con una unidad de cada uno de los demás componentes (Aulton, 2004).

Los mezcladores para polvos secos comprenden máquinas que se utilizan también para pastas duras y otras que están restringidas para polvos que fluyen libremente. Para que puedan mezclarse polvos sus partículas han de moverse unas con respecto a otras y lo hacen por tres mecanismos principales: convección, deslizamiento y difusión.

UTILIZACIÓN EN FARMACIA

Para lograr la administración de principios activos en dosis efectivas se elaboran diferentes formulaciones constituidas por excipientes y principio activo, componentes que deben estar perfecta y homogéneamente mezclados en la formulación para poder preparar la forma farmacéutica, es aquí donde se utiliza la operación de mezclado en tecnología farmacéutica (Libeberman y cols., 1989).

El mezclador utilizado debe producir los mecanismos de mezclado adecuados para la formulación. Por ejemplo, en el caso de fármacos potentes, puede ser preferible la mezcla por difusión, mientras que para romper los agregados de material cohesivo y garantizar una mezcla de una calidad determinada, puede ser necesario un deslizamiento importante. El diseño del mezclador debe permitir una limpieza fácil o con descarga completa del producto, en caso de que se atasque el polvo.

Cuando se mezclan formulaciones en las que la proporción del ingrediente activo es baja, puede conseguirse una distribución más homogénea introduciendo el volumen de material en el mezclador de manera secuencial. Por ello, se mezcla primero el componente activo con un volumen igual de diluente. A continuación, se van añadiendo cantidades de diluente, iguales a la cantidad de material ya existente en el mezclador, proceso que continúa hasta que se añade todo el material deseado (Aulton, 2004).

EQUIPO PARA EL MEZCLADO DE SÓLIDOS

Mezcladores por lote: son los más utilizados en la industria farmacéutica, se colocan de una sola vez todos los ingredientes en el mezclador, los materiales se mezclan y se retiran de una sola vez, aunque también podrían dividirse en sublotes.

Mezcladores continuos: se dedican exclusivamente a un solo producto que se fabrica en grandes volúmenes. El tamaño de lote se designa en este caso por un intervalo de tiempo que funciona el mezclador, por ejemplo una jornada de trabajo de 8 horas o 24 horas. En este caso se alimenta continua y constante las proporciones de los componentes, de tal manera que garanticen la misma composición de la mezcla que se descarga también continuamente.

Mezcladores por lote

Los mezcladores por lote, del tipo mecánico se dividen básicamente en mezcladores de volteo o rotación y en mezcladores con agitadores o aspas.

A. Mezcladores de volteo

Incluyen equipos que giran sus recipientes y son de muy diversas formas y tamaños como:

· Mezcladores de doble cono

· Mezcladores de doble cono inclinado

· Mezcladores de cubo

· Mezcladores en V

· Mezcladores en Y

· Mezclador Turbula

Los mezcladores de volteo o de caída, mezclan predominantemente a través de los mecanismos de difusión y de corte. Se consideran apropiados para mezclar materiales cohesivos, cuando las fuerzas de corte son suficientemente grandes como para destruir los aglomerados que se formen.

Los tiempos de mezclado en mezcladores de volteo podrían llegar hasta horas. Los mezcladores de doble cono regularmente se cargan y descargan por un solo lado, mientras que los de forma de V se pueden cargar por un lado y descargar por el otro. Regularmente se descargan por el vértice y se cargan por el cualquiera de los otros extremos.

Los mezcladores de doble cono inclinado permiten eliminar posibilidades de encontrar puntos muertos dentro del sistema, tal como ocurre con el doble cono normal. En este tipo de mezcladores pueden existir aditamentos como barra de agitación, cuando se incluye esta se alcanzan velocidades mas altas las cuales pueden dar al equipo mayor versatilidad, por ejemplo para romper aglomerados de partículas pequeñas.

El mezclador turbula es un caso especial de estos mezcladores que funcionan con movimientos de aceleración cambiante, que se dan en las tres dimensiones, lo que permite una proporción de llenado mayor que los otros. Este mezclador utiliza un sistema totalmente cerrado, haciéndolo muy conveniente para mezclar polvos que pudieran generar una contaminación cruzada, una ventaja del uso de estos mezcladores es el tiempo de mezclado los cuales son muy cortos e incluso podrían ser desde solo algunos segundos.

B. Mezcladores con agitadores

Ejercen predominantemente el mecanismo de convección en sus movimientos. Las fuerzas de mezclado se transmiten al polvo a través de hojas o aspas que se mueven dentro de un recipiente inmóvil. Los agitadores muestran formas de ancla o espirales, los cuales generan un movimiento diagonal con respecto a la aceleración de la gravedad.

Algunos mezcladores con agitador son:

· Mezcladores planetarios

· Mezcladores de listones

· Mezcladores con hojas en forma de S

· Mezcladores de tornillo sinfín

La parte superior de estos y otros mezcladores con agitador requieren de una tapadera para evitar la evolución del polvo, cuando se mezcla en seco. Para los mezcladores de listones, el procedimiento normal incluye el abrir varias veces durante el proceso el puerto de descarga, colocado en la parte inferior del recipiente, regresando el material que se vacía otra vez. Esto tiene la finalidad de eliminar la posibilidad de la acumulación de polvo sin mezclar en esa parte del equipo que funciona como un área muerta.

Los agitadores sigma tienen hojas que mezclan en sentido contrario una de otra, generando corrientes de polvo que se intermezclan. Su potencia motriz es de las mayores de este tipo de mezcladores, lo que le confiere propiedades adecuadas para mezclar y amasar granulados, aunque también se use para mezclar en seco. Este mezclador se descarga haciendo un giro de inclinación de la tina o recipiente. Este mezclador y el de listones trabajan a velocidad fija.

Los mezcladores planetarios tienen un tipo de movimiento que utilizan para impulsar los polvos, un movimiento de rotación del agitador sobre su propio eje y otro de traslación del agitador alrededor del recipiente en que se confina el polvo a mezclar. Este mezclador es de alto corte y cuenta con velocidad variable. Una limitación del equipo es su limitada capacidad de volumen.

En los mezcladores de tornillo sinfín presentan un recipiente estacionario, y tiene un mecanismo de movimiento similar al del mezclador planetario; pues gira sobre su propio eje, impulsando el polvo hacia la parte superior, además de girar alrededor del recipiente. Este mezclador aplica un corte de mediana intensidad.

Mezcladores continuos

Cuando las necesidades de mezclado se trasladan a volúmenes mayores, debido a incrementos importantes en la producción, entonces se pueden pensar en cambiar el equipo de mezclado no a uno mas grande, sino a uno de producción continua. El volumen efectivo de los mezcladores se puede reducir considerablemente usando mezcladores de producción continua. Para este fin deben introducirse al mezclador de roma continua cantidades de los diferentes componentes de la mezcla, medidas exactas y cuidadosamente. La descarga de estos mezcladores se hace directamente sobre maquinas llenadoras de capsulas o de tableteadoras. Como ejemplo de este tipo de mezcladores existe el mezclador continuo zig-zag.

Mezcladores neumáticos

Los mezcladores neumáticos trabajan predominantemente por convección incluyen los granuladores de lecho fluido y los secadores de lecho fluido. Equipos cono el Lavall utilizan chorros de aire que provocan movimientos giratorios que expanden y mezclan la masa de polvo. Otros mezcladores como el Henschel y el Stephan fluidizan la masa de polvo además de aplicar un agitador mecánico. Los mezcladores de lecho fluido son adecuados para mezclar polvos cohesivos. Los tiempos de mezclado se encuentran en un intervalo de minutos.

El mezclado de sólidos en un lecho fluido es causado por las burbujas, las cuales aumentan su cantidad y tamaño cuando aumenta la velocidad del aire, cuando esta sobrepasa la velocidad mínima de fluidización. La velocidad de mezclado se encuentra relacionada con el diámetro de dichas burbujas.

PROCEDIMIENTO

Obtención del mezclado

1. Pesar 300g de granulado de Lactosa y Pasta de Almidón al 15%(componente A)

2. Pesar 300g de Ácido Acetil Salicílico (AAS) (componente B)

3. Fijar velocidad en el mezclador.

4. Colocar ambos sólidos en el mezclador.

5. Accionar el mezclador y dejarlo operar por espacio de 5 minutos

6. Apagar el mezclador y tomar 3 muestras de polvo en diferentes zonas de aproximadamente 100 mg cada una.

7. Identificar adecuadamente las muestras.

8. Repetir el paso 5, 6 y 7 a los 20, 40, 60 y 80 minutos (tiempo acumulado de operación).

9. Apagar el mezclador descargarlo y limpiarlo.

II.- Evaluación del Índice de Mezclado mediante la cuantificación de AAS por técnica espectrofotométrica. Basada en FEUM 7ª Edición, MGA 0361 Pag. 1043-1044.

Preparación de Solución Estándar [ 40 µg/ml] (cuarenta microgramos por mL)

1. Pesar 25mg de AAS Sustancia de Referencia. (considerando pureza).

2. Colocar en un matraz volumétrico de 25ml.

3. Adicionar 5 ml de NaOH 1 N con pipeta volumétrica. Llevar a aforo con agua destilada. Sol. A [ 1 µg/ml].

4. Tomar una alícuota de 2ml con pipeta volumétrica de la Sol. A y colocar en un matraz volumétrico de 50 ml.

5. Llevar a aforo con NaOH 0.1N. Sol. B [ 40 µg/ml].

Preparación de Solución Muestra [40µg/ml]

1. Pesar del polvo mezclado lo equivalente a 50mg de AAS. (100 mg de polvo)

2. Pasar a un matraz volumétrico de 50 ml.

3. Adicionar 20 ml de agua destilada

4. Adicionar 10 ml de NaOH 1N con pipeta volumétrica.

5. Llevar a aforo con agua destilada. Sol. C [1 mg/ml].

6. Filtrar si es necesario.

7. Tomar una alícuota de 2ml de Sol. C con pipeta volumétrica

8. Pasar a un matraz volumétrico de 50 ml.

9. Llevar a aforo con NaOH 0.1N. Sol. D [ 40µg/ml].

Lectura de absorbancias en el Espectrofotómetro.

· Determinar las absorbancias de estándar y muestras a la longitud de onda máxima de absorción al U.V. del AAS (aprox . 306nm) utilizando celdas de cuarzo.

· Utilizar como blanco solución de NaOH 0.1 N

*Determinación de cantidad de AAS en las muestras.

1) aplicar la siguiente formula:

Donde C= concentración de estándar de AAS en µg/ml.

D= factor de dilución en ml

Am= absorbancia de la muestra

Aref= absorbancia del estándar

Resultados

Tabla 1. Resultados de porcentaje de B en muestras aleatorias

Tabla 2. Desviación estándar media (σm)

Tiempo (minutos)	Desviación estándar media
20	0.62534727
40	0.6363715
60	0.57976606
80	0.53075145

Tabla 3. Desviación estándar máxima a diferentes tiempos (σ0)

Tiempo(minutos)	Desviación estándar máxima
20	0.39105921
40	0.40496868
60	0.33612868
80	0.28169711

Tabla 4. Desviación estándar mínima a diferentes tiempos (σ∞)

Tiempo(minutos)	Desviación estándar máxima
20	0.62534727
40	0.6363715
60	0.57976606
80	0.53075145

Tabla 5. Índices de mezclado a diferentes tiempos

Tiempo(minutos)	M1	M2	M3
20	0.0082697	13.636	0.43863424
40	0.00854502	12.6954	2.04797461
60	0.00907593	11.14	2.07014492
80	0.00956973	9.9194	2.09363321

Gráfica 1. Tiempo vs índice de mezclado.

Análisis de Resultados

Lo que se llevo en la práctica es encontrar tanto el tiempo optimo como el índice de mezclado para los componentes mencionados anteriormente, fijando una velocidad y accionando la mezcladora por durante determinados intervalos de tiempo y tomando tres muestras aleatorias durante cada intervalo de mezclado, este tipo de procedimiento es realizado para ver cuál es la efectividad tanto del mezclado de estas sustancias así como del equipo que se utiliza. Obteniendo así los resultados de la de la primera tabla en donde podemos observar cómo van variando los porcentajes de B con respecto del tiempo.

De acuerdo con la tabla de desviación media se observa que al aumentar el tiempo de mezclado esta dismuye y esto se debe a que entre menor sea mejor a ser integración o interacción entre los dos compuestos y significa que tan alejados o cercanos se esta de el mezclado optimo.

Y este mismo comportamiento se tiene en las tablas de desviación máxima y mínima a diferentes tiempos

Por lo tanto al calcular los tres índices de mezclado; en el caso de M1 se muestra casi sin cambios durante todo el tiempo que se lleva a cabo el mezclado, en el caso de M2 el índice de mezclado tiene un poco de incremento en cuanto se hace la variación del tiempo; y por ultimo en el M3 podemos observar que conforme al gráfico el índice en el primer tiempo comienza en 13.5 aproximadamente y este va dismuyendo gradualmente con el tiempo. El cual indica el grado de homogeneidad que va tendiendo el mezclado.

Es de gran importancia saber que las características fisicoquímicas de cada uno de los compuestos que se utilizan influyen en los parámetros que se determinan.

Conclusiones

Se concluyó que el tiempo de mezclado es de 60 minutos que es cuando se estadísticamente la desviación es menor, lo que nos indica que en las muestras tomadas a este tiempo se tenía un mezcla oprima de los componentes.

Es necesario tener en una cuenta que siempre existe una cierta variación en la composición de las muestras extraídas de una muestra aleatoria. Durante la formulación y el procesamiento de un preparado, el objetivo consiste en minimizar esta variación hasta un grado aceptable mediante la selección de una escala de tamaño de las partículas y un procedimiento de mezclado (elección del mezclador, velocidad de rotación, etc.) adecuados.

Se calculo el índice de mezclado y el tiempo de mezclado para una mezcla aleatoria de dos componentes donde predominaba el componente denominado B.

El índice de mezcla compara la desviación estándar del contenido de las muestras tomadas de una que se estudia, con el de las muestras del conjunto de la mezcla aleatoria.

Bibliografía

ü Aulton, M. (2004). Farmacia. Ciencia y diseño de formas farmacéuticas (2ª ed.). España: Editorial Elsevier. ISBN: 8481747289. Pp. 183-190

ü Banker, G. y Rhodes, C. (2001). Modern Pharmaceutics (4a ed.). Nueva York, EE.UU.: Marcel Dekker, Inc. ISBN: 0-8247-0674-9

ü Lieberman, H., Lachman, L. and Schwartz (1989). Pharmaceutical Dosage Forms. Vol. I: Tablets (2ª ed.). New York, E.U.A.: Marcel Dekker

ü Villafuerte. R.L. Productos farmacéuticos sólidos, operaciones unitarias farmacéuticas. Volumen 1. Primera edición. Instituto Politécnico Nacional.1999. México. Pp.111-125

ü QFB. Diaz Nanclares G. Tecnología farmacéutica I. Mezclado de sólidos. UNAM Febrero 2005.

MEMORIA DE CÁLCULO

· Cálculo de la desviación estándar media