Estabilidad acelerada de medicamentos

OBJETIVOS

·         Proveer evidencia documentada de cómo las características físicas, químicas, fisicoquímicas, microbiológicas y biológicas del medicamento varían con el tiempo bajo la influencia de factores tales como la temperatura, humedad y luz.

INTRODUCCIÓN

La estabilidad de medicamentos significa la constancia en el contenido del principio activo y ausencia de cambios en la presentación de las formas farmacéuticas durante su almacenamiento y transporte, en un empaque y condiciones de almacenamiento determinadas, así como durante el período establecido (Villafuerte, 2002).

Los estudios de estabilidad son aquellos estudios cuyos resultados permiten establecer el periodo que un medicamento permanece en condiciones aptas para el consumo en su envase original y en las condiciones de almacenamiento establecidas para un producto. Dicho tiempo se conoce como período de vida útil: periodo de tiempo en el que las características de un medicamento se modifican solo dentro de unos límites aceptables.

En la medida de lo posible conviene hacer todos los estudios de estabilidad, pero por razones de tiempo se acortan los estudios a aquellos que puedan influir en la estabilidad del medicamento, siempre que tengamos la seguridad de que no hay otros que vayan a interferir en la degradación. Hay ensayos físicos, químicos, microbiológicos y tóxicos, estos ensayos son tanto cualitativos como cuantitativos. En todas las farmacopeas hay monografías al respecto y límites de aceptación.

DESARROLLO EXPERIMENTAL

RESULTADOS

Tabla 1. Peso de las tabletas utilizadas en el mes uno, dos y tres. Los pesos están en gramos y las tabletas son todas diferentes.

Tableta	Un mes	Dos meses	Tres meses
1	0.6022	0.6073	0.5916
2	0.6039	0.5973	0.593
3	0.5931	0.5925	0.594
4	0.5936	0.5949	0.603
5	0.6015	0.5929	0.5999
6	0.5983	0.5973	0.5936
7	0.6	0.5947	0.6009
8	0.5933	0.5957	0.5959
9	0.5957	0.6004	0.6028
10	0.5872	0.5914	0.5999
PROMEDIO	0.59688	0.59644	0.59746

Figura 1. Curva tipo para la determinación de ácido acetilsalicílico en una solución 0.1 N de NaOH.

Tabla 2. Resultados de las pruebas de estabilidad acelerada para tabletas de ácido acetilsalicílico de 500 mg sometidas a 40 ºC.

Mes	Absorbancia	Factor dilución	Concentración
0	0.5716	0.5	29.2154472
1	0.28089	0.33333	26.0972122
2	0.777	1	18.7825203
3	0.193	1	6.91260163

Figura 2. Gráfica de la concentración de ácido acetilsalicílico contra el tiempo de haber estado sometido en su empaque a 40ºC.

DISCUSIÓN

Según la norma oficial mexicana NOM-073-SSA1-2005 se consideran cambios significativos durante la estabilidad acelerada al cambio del 5% de la potencia inicial, cualquier producto de degradación que exceda su límite permitido y cuando se excedan los límites de pH (si aplica). La estabilidad acelerada se lleva a cabo por 6 meses a 40ºC y 75% HR. Nosotros sólo lo hicimos a 3 meses y tuvimos un porcentaje de degradación de ((29.21-6.91)/29.21)*100%=76.3% de degradación.

Para tabletas y grageas deben realizarse estudios de estabilidad de apariencia, color, olor, ensayo, desintegración, disolución, dureza y humedad. La apariencia, olor, color y humedad (que no varió más del 5% del peso del medicamento según la tabla 1) no tuvieron variaciones apreciables. No se hizo estudio de ensayo, desintegración, disolución, dureza y humedad.

En la Grafica 2, se puede observar que como disminuye la concentración de ácido acetilsalicílico, con respecto el tiempo, por lo que podemos ver que la temperatura a la que el medicamento fue sometido, causó una degradación química al principio activo.

Es importante recordar que los estudios de estabilidad acelerada, bajo condiciones de estrés o forzadas, son aceptados únicamente en forma provisional y sus resultados se consideran finales más no definitivos, solamente para efectos de acompañar la solicitud del registro sanitario.

Los resultados solamente amparan la predicción de la vida útil en forma provisional y este resultado deberá ser ratificado cuando se concluyan los estudios de envejecimiento natural. Si el fabricante decide no desarrollarlos le bastara con adelantar los estudios de envejecimiento natural, cuyos resultados amparan plenamente la predicción de la vida útil más probable, hasta el tiempo en que estos se hayan efectuado. (ICH,1995).

Basados en la anterior, como se utilizó Aspirina (ácidoacetilsalicilico), que ya es un producto terminado, no tendría que haber tanto problema en los resultados obtenidos; sin en cambio, si este fuera un producto que va a lanzarse a la venta, se tendría que reformular, para que no sufriera un porcentaje tan alto de degradación.

El alto porcentaje de degradación que se obtuvo pudo ser debido a la mala manipulación del material, o a una falla en el horno, o a una mala preparación de los reactivos a utilizar, pues por que siendo este medicamento tan importante y tan usado por muchas personas, no puede degradarse tanto el principio activo. En el caso de la apariencia, las tabletas conservaron su color original, la temperatura no causó en estás algún daño.

CONCLUSIONES

Se logró observar la degradación química del ácido acetilsalicílico, a lo largo de 3 meses;  obteniendo un 76.3% de degradación.

No se observaron en 3 meses cambios en la apariencia de las tabletas.

Con los estudios de estabilidad acelerada se puede ver una fecha tentativa de caducidad, y las condiciones de almacenamiento que el medicamento requiera.

CUESTIONARIO

1.       ¿Qué es la estabilidad química y cómo se mide?

Es la resistencia del fármaco o medicamento a la degradación de su principio activo con el paso del tiempo producida por factores como la humedad, temperatura o aire y que producen reacciones tales como hidrólisis, oxidación, reducción, descarboxilación, des y esterificación, polimerización y depolimerización. Atañen tanto a fármacos como a excipientes, a pesar de que los estudios de estabilidad se dirijan exclusivamente al contenido en principios activos.  Se mide calculando el porcentaje de principio activo remanente después de determinado período de tiempo, y éste se calcula ya sea midiendo directamente la concentración de principio activo o midiendo la concentración del producto de degradación principal.

2.       ¿Cómo se predice cuánto durará un producto farmacéutico para llegar al 90% de su principio activo (t_90%)?

Realizando los estudios de estabilidad acelerada

3.       ¿Qué parámetros se determinan a supositorios y óvulos para evaluar su estabilidad?

Según la NOM-073-SSA1-2005 se debe evaluar la apariencia (incluyendo consistencia), color, olor, ensayo, pérdida de peso, contenido de conservadores y límite microbiano para óvulos y supositorios.

4.       ¿Cómo se determina la estabilidad a largo plazo?

Las pruebas a largo plazo son la evaluación de la estabilidad química, física, biológica y microbiológica de un producto farmacéutico o sustancia farmacéutica, que cubre el tiempo esperado por una fecha de caducidad o período de re-análisis. Se hace por un período mínimo de 12 meses midiendo las concentraciones de principio activo a los 0, 3, 6, 9 y 12 meses, sometidos a 25±2ºC y 60±5% HR, ó 30±2ºC y 65±5% de HR.

5.       ¿Cómo se lleva a cabo la selección de lotes para realizar los estudios de estabilidad?

Se eligen los 3 primeros lotes,  ya sea los que se realizaron a escala piloto, utilizando métodos de manufactura que simulen el proceso final.

BIBLIOGRAFÍA

·         NOM-073-SSA1-2005: Estabilidad de fármacos y medicamentos

·         Villafuerte, L. (2002). Estabilidad de medicamentos (1a ed.). México: Instituto Politécnico Nacional

·         Guideline for Industry. Text on Validation of Analytical Procedures. ICH-Q2A March 1995.

·         Guidance for Industry. Validation of Analytical Procedures: Methodology. ICH-Q2B November 1996